PDR Anti VEGF

PDR’DE ANTİ-VEGF KULLANIMI

  1. a) Dirençli NV’lerin tedavisinde anti-VEGF kullanımı: PDR’de anti-VEGF kullanmaktaki temel amaç NV’lerin yok edilmesi veya gerilemesidir. Bu amaçla Pegaptanib ve Bevacizumab ile yapılmış çalışmalar mevcuttur.

Pegaptanib (Macugen): Mendrinos 2008 yılında PDR’li bir olguda tek doz 0.3mg Pegaptanib enjeksiyonu sonrası NV’lerin hızla gerilediğini ve enjeksiyondan 15 ay sonrasında bile anormal damarların tamamen yok olduğunu bildirmiştir.  Bu nedenle selektif antagonist olan Pegaptanib’in yüksek riskli PDR de etkin olarak kullanılabileceğini öne sürmüştür. Macugen diabetik retinopati çalışma grubunun yaptığı çalışmada ise, 13 PDR’li gözde, 0, 6, 12 ve gerektikçe 6 enjeksiyona kadar Pegaptanib tedavisi uygulaması sonucu gözlerin 8’inde (%62) NV’de gerileme olduğu ve bu 8 gözün sadece 3’ünde tedavinin kesilmesinden sonra geç dönemde (22. haftada) tekrar NV’de ilerleme olduğu bildirilmiştir. Bu haliyle Macugen’in PDR de kullanımı gelecek vaat etmektedir. Ayrıca selektif inhibitör olması nedeniyle, teorik olarak sistemik yan etkilerinin de daha az olması muhtemel olduğundan, belki özellikle zaten pek çok vasküler sistemik hastalığa daha eğimli olan diabetik hasta grubunda kullanılması diğer anti-VEGF ilaçlara göre daha güvenli olabileceği düşünülmektedir.

Bevacizumab (Avastin, Altuzan): PDR’de bevacizumab ile yapılmış çeşitli pilot çalışmalar mevcuttur. Bunlardan en önemlisi 2006 da Avery ve ark tarafından, 45 PDR’li gözde yapılmış ve intravitreal Bevacizumab (IVB) tedavisi sonrası tümünde anjiografideki sızıntıda azalma olduğu rapor edilmiştir. Bu hastaların %87’sinin daha önce laser tedavisi aldığı bildirilmiştir. NV’de tam resolüsyonun özellikle RI’de %82 ile en yüksek oranda olduğu, NVE’de %59, NVD’de %73 oranında olduğu belirtilmiştir. Bu gerilemenin düşük dozlarda ve bir hafta içinde elde edildiğine, fakat rekürrensin 2 hafta içinde dahi olabildiğine dikkat çekilmiştir. Hatta bazı hastaların diğer gözlerindeki NV’lerin de gerilediği gözlenmiş ve bu nedenle sistemik emilim ve yan etkiler konusunda dikkatli olmak gerektiği ve bu nedenle de düşük dozların kullanılmasının daha uygun olacağı ön görülmektedir. Jorge ve ark IBEPE çalışmasında PRP’ye rağmen devam eden NV’lerin tedavisinde IVB enjeksiyonu uygulamış, 1. haftada tüm gözlerde NV’den sızıntıların azaldığı, 6. haftada ise hiç sızıntı kalmadığını bildirmişlerdir. Fakat bu etkinin geçici olduğu vurgulanmış ve 3. ayda 15 gözün 14’ünde başlangıca göre daha az olmakla birlikte sızıntıların tekrar ortaya çıktığı gösterilmiştir. Bu haliyle PRP tedavisine tamamlayıcı olarak IVB’nin de kullanılabileceği düşünülmektedir. IVB ile güçlendirilen PRP ile hem neovaskülerizasyonların daha hızlı gerilemesinin sağlandığı, hem de görsel sonuçların daha iyi olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (Mirshahi et al, Cho et al). Görsel sonuçların daha iyi olmasını IVB’nin PRP’ye bağlı maküla ödemini de azaltması ile açıklamak mümkündür (Resim 1).

Resim 1: 28 yaşında tip I diabet hastasında bilateral PDR nedeniyle yoğun NVE ve NVD mevcut idi. Tamamlanmış olan yoğun PRP ve sıkı metabolik kontrol’e rağmen gerilememiş olan NV’ler ve maküla ödemi nedeniyle (üstte sağ ve sol göz fotoğrafları) sol göze IVB enjeksiyonu (1.25mg) yapıldı. Enjeksiyon sonrası 1. ayda sol gözde NVD ve NVE’lerin kaybolduğu ve DMÖ’nün azaldığı görülüyor (sol alt fotoğraf). Enjeksiyon sonrası 6. ayda ise sağ gözde NV’ler aynı şekliyle devam ederken sol gözde NVD’nin halen geri dönmediği, maküla ödemi ve üst temporal arkuat üzerindeki NV’nin ise minimal olarak geri döndüğü görülüyor (sağ alt fotoğraf).

Bizim de klinik uygulamalarımız içinde özellikle PRP tamamlanmış olmasına rağmen NV’leri gerilemeyen gözlerde IVB uygulaması yapmaktayız ve DM’nin metabolik kontrolünün tam olarak sağlanmasını önermekteyiz. Bu şekilde NV’lerin yokolması mümkün olabilmekte ve hastaların bir kısmında bu etki kalıcı da olabilmektedir. NV’leri nüks eden olgularda tekrarlayan enjeksiyonlar gerekebilmektedir. PRP başlangıcında çok agresif görünümlü ve kanama riski yüksek NV’leri olan gözlerde ise ilk PRP seansıyla birlikte IVB enjeksiyonu yaparak tedavi süresince hemoraji gelişimini engellemek ve PRP’ye bağlı oluşabilecek maküla ödemini de kontrol altına alabilmek mümkün olmaktadır.

  1. b) Vitreus hemorajilerinin tedavisinde anti-VEGF kullanımı: Bu şekilde kullanımdaki amaç, NV’lerin gerilemesini sağlayıp yeni hemorajiyi önleyerek, mevcut hemoraji çekildikten sonra da PRP tedavisine imkan sağlamaktır. Spaide ve ark vitreus hemorajili 2 göze sadece IVB tedavisi yapmışlar, hemorajide 1. haftada kısmen, 1. ayda ise tamamen çekilme ve her ikisinde de görmede artış elde etmişlerdir. Bir gözde 1. ayda, diğerinde 3. ayda 2. enjeksiyon yapmışlar ve IVB’nin vitreus hemoraji tedavisinde kullanılabileceğini öne sürmüşlerdir. Fakat bu grup hastada anti-VEGF kullanılırken etkinin geçici olduğu ve fibrovasküler yapılarda kontraksiyon ile traksiyonel retina dekolmanı (TRD) oluşumu veya ilerlemesine neden olabileceği unutulmamalı ve her an cerrahiye hazır olunmalıdır. Aynı şekilde postoperatif vitreus hemorajilerinin tedavisinde de kullanılabileceği düşünülmektedir.

Bizim de bu amaçla IVB uyguladığımız bir olguyu size sunmak isteriz. 65 yaşında bir tip II DM hastası kliniğimize başvurduğunda bilateral PDR bulguları ve sol gözde vitreus hemorajisi (Resim 2) mevcuttu ve sağda 0.7, solda 2mps düzeyinde görmesi vardı. Ultrasonoğrafisinde epiretinal membran ve traksiyonel retina dekolmanı gibi bulgular olmadığı görüldükten sonra sağ göze PRP başlandı ve sol göze IVB enjeksiyonu uygulandı. 20 gün sonraki kontrolde sol gözde görme düzeyinin 0.2 düzeyine çıktığı, hemorajinin büyük oranda çekildiği görülerek PRP başlandı.  İki ay içinde her iki gözün PRP’si tamamlandı ve son kontrolde sol gözde görme düzeyi 0.4 olup, vitreus hemorajisinin tamamen çekilmiş olduğu görüldü (Resim 2).

Resim 2: Vitreus hemorajili bir olgunun IVB tedavisi öncesi (sol) ve sonrası (sağ) fundus görünümü.

  1. c) Cerrahi öncesi anti-VEGF kullanımı: Şiddetli PDR ve TRD’li olgularda PPV sırasında membran segmentasyon ve delaminasyonunu kolaylaştırmak amacıyla intravitreal anti-VEGF kullanımı oldukça kabul görmüştür. Bu amaçla kullanımda NV’lerin geriletilmesiyle anormal damarların kalınlıkları azalır, retinaya tutunma sıkılıkları azalır ve böylece vasküler membranların retinadan daha kolay ayrılması sağlanır. Burada NV’ler geriletilerek intraoperatif kanama azalır ve hem rahat bir membran soyulması gerçekleştirilirken, hem de kanamalarla uğraşılarak vakit kaybedilmesi engellenmiş olur. İntraoperatif kanamalar bu grup hastalarda cerrahi sonuçları olumsuz etkileyen en önemli nedenlerdendir (Resim 3).

Resim 3: İleri PDR’li bir olguda yoğun vaskülerize epiretinal membranlar ve traksiyonel retina dekolmanı (TRD) izleniyor (a). IVB enjeksiyonu sonrası 7. gün membranlarda NV’lerin belirgin olarak azaldığı (b) ve cerrahi sonrasında 1. ayda retinanın yatışık olduğu (c) izleniyor.

Fakat bu amaçla kullanımda cerrahi zamanlamaya dikkat edilmesi son derece önemlidir. Yoğun fibrovasküler membranları olan gözlerde NV’ların gerilemesi, fibrovasküler dokunun kontraksiyonuna ve böylece de traksiyonel retina dekolmanının (TRD) ilerlemesine neden olabilir (Arevalo ve ark). Wu ve ark PRP ile birlikte IVB uyguladıkları 7 gözde TRD geliştiğini veya ilerlediğini bildirmiştir. Arevalo ve ark ise şiddetli PDR tedavisinde PPV’ye adjuvan olarak yaptıkları 211 IVB uygulaması sonucunda 11’inde (%5.2) TRD’de artış olduğunu yayınlamışlardır. TRD oluşması için ortalama süre 13 gün olarak bildirilmiştir. Bu nedenle IVB sonrası PPV’nin ilk 1 hafta içinde planlanması önerilmektedir (Resim 4). Bizim tecrübemizde de ciddi neovaskülerizasyonlu PDR olgularında, PPV öncesi IVB enjeksiyonu ile neovaskülerizasyonların gerilediği böylelikle cerrahi sırasında segmentasyon ve delaminasyon aşamalarının daha kolay, hızlı ve emniyetli olarak yapılabildiği görülmüştür. Klinik olarak tercihimiz preop bir hafta önce enjeksiyonun yapılması şeklindedir.

Resim 4: Papilla nazalinde daha belirgin olan vasküler ERM yapıları izleniyor (a). IVB sonrası 14. gün membranların avasküler olduğu fakat artan fibrozise bağlı maküler alanda belirgin traksiyon ve TRD geliştiği (b) dikkat çekiyor.

Cerrahi öncesi kullanımın diğer bir faydası da PPV sonrası postoperatif kanama riskini azaltması olabilir.

  1. d) PPV cerrahisinin sonunda anti-VEGF kullanımı: Şiddetli PDR tedavisinde uygulanan PPV sonrası rehemoraji oranları oldukça yüksektir (%75’e kadar bildirilmekte) ve %4-38’inde kendiliğinden açılma olmadığından tekrar cerrahi gerektirmektedir. Bu tür kanamalar genellikle persistan NV’den kaynaklanmaktadır. Pek çok cerrah PPV sonrasında anti-VEGF enjeksiyonu ile bu tür NV’lerin geriletilerek postop kanama riskinin azaltılabileceğini düşünmektedir. Bu konudaki çalışmalar olgu sunumlarından ibaret olup henüz randomize kontrollü klinik çalışmalar (RKÇ) yoktur. Krzystolik ve ark, RI, NVG, katarakt ve vitreus hemorajisi (PRP ve IV triamsinolon tedavisine rağmen) olan bir olgusunda cerrahiden 4 hafta öncesinde IV pegaptanib uygulamış, cerrahi sırasında irisden kanama olmadığını, sadece diskten hafif kanama olduğunu bildirmiş fakat bu durum yine de postop tekrar cerrahi gerektirecek vitreus hemorajisi oluşmasını engelleyememiştir.

Bu konuda kliniğimizde yaptığımız bir çalışmada çeşitli nedenlere bağlı vitreus hemorajisi olan 63 gözden, 27’sine cerrahinin sonunda intravitreal 0.125mg/0.05ml bevacizumab enjeksiyonu yapılırken (IVB grubu), 36’sına IVB yapılmayarak kontrol grubu oluşturuldu. Postoperatif 1. gün gözlerin %44’ünde rehemoraji vardı ve her iki grupta eşit oranda idi. 3. ayda ise 4 gözde hemoraji devam etmekte idi ve bunların 1’i çalışma grubunda (%3.7), 3’ü kontrol grubunda (%8.3) idi. Her ne kadar IVB grubunda bu oran daha düşük gözükse de fark istatistiksel olarak anlamsızdı.

  1. e) İris neovaskülerizasyonu ve neovasküler glokom tedavisinde anti-VEGF kullanımı: Aktif PDR’de oluşan iris ve açı NV’leri bazen çok yoğun olarak yapılan PRP’ye rağmen gerilemeyebilir ve NVG ile birlikte ağrılı göz oluşmasına neden olur. Fernandez-Vigo ve ark’nın yaptığı bir çalışmada PRP veya krio ile yapılan retinal ablasyonun gözlerin ancak %85’inde iris ve açı NV gerilemesini sağlayabildiği, yani %15’inde ise bu tedavilere rağmen NV’lerin devam ettiği rapor edilmiştir. 2006’dan beri yayınlanmış olan pek çok çalışmada çeşitli nedenlere bağlı gelişen (PDR, santral retinal ven tıkanıklığı, oküler iskemik sendrom, koroidal melanom vb) iris ve açı NV’lerinin IVB sonrası 7 gün içinde gerileyip tamamen kaybolduğu bildirilmiştir (Resim 5). Fakat bu etkinin geçici olduğu unutulmamalıdır. Eğer retinal ablasyon ile birleştirilmezse çoğunlukla 2 ay içinde RI geri dönmektedir. Sonuçta günümüzde kalıcı etki elde etmenin tek yolu retinal ablasyondur.

Resim 5: Rubeozis iridisli bir olgumuzda (a) intravitreal bevacizumab (IVB) enjeksiyonu sonrası 5. gün neovasküler yapıların büyük oranda gerilediği (b) görülüyor.

NVG’nin cerrahi tedavisinde de preop, perop veya postop bevacizumab kullanımı ile ilgili çalışmalar mevcuttur. İntravitreal, subkonjonktival, intrakameral veya subtenon gibi farklı kullanım şekilleri ve dozajları olmakla birlikte, PPV ile birlikte kullanımına benzer şekilde gerek cerrahi kanamaları azaltmak, gerek trabekülektomi cerrahisinin başarısını arttırmak amaçlı olarak kullanımını destekleyen küçük pilot çalışmalar mevcuttur.

  1. Jardeleza MS, Miller JW. Review of anti-VEGF therapy in proliferative diabetic retinopathy. Semin Ophthalmol. 2009 Mar-Apr;24(2):87-92.
  2. Figueroa MS, Contreras I, Noval S. Anti-angiogenic drugs as an adjunctive therapy in the surgical treatment of diabetic retinopathy. Curr Diabetes Rev. 2009 Feb;5(1):52-6.
  3. Schwartz SG, Flynn HW Jr, Scott IU. Pharmacotherapy for diabetic retinopathy. Expert Opin Pharmacother. 2009 May;10(7):1123-31.
  4. Jorge R, Costa RA, Calucci D, Cintra LP, Scott IU. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for persistent new vessels in diabetic retinopathy (IBEPE study). Retina. 2006 Nov-Dec;26(9):1006-13.
  5. Mendrinos E, Donati G, Pournaras CJ. Rapid and persistent regression of severe new vessels on the disc in proliferative diabetic retinopathy after a single intravitreal injection of pegaptanib. Acta Ophthalmol. 2008 Nov 18. (E pub).
  6. Adamis AP, Altaweel M, Bressler NM, Cunningham ET Jr, Davis MD, Goldbaum M, Gonzales C, Guyer DR, Barrett K, Patel M; Macugen Diabetic Retinopathy Study Group. Changes in retinal neovascularization after pegaptanib (Macugen) therapy in diabetic individuals. Ophthalmology, 2006 Jan;113(1):23-8. Epub 2005 Dec 15.
  7. Simó R, Hernández C. Intravitreous anti-VEGF for diabetic retinopathy: hopes and fears for a new therapeutic strategy. Diabetologia. 2008 Sep;51(9):1574-80. Epub 2008 Apr 11.
  8. Avery RL, Pearlman J, Pieramici DJ, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treatment of proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology. 2006;113(10):1695–1705.
  9. Mirshahi A, Roohipoor R, Lashay A, et al. Bevacizumab-augmented retinal laser photocoagulation in proliferative diabetic retinopathy: a randomized double-masked clinical trial. Eur J Ophthalmol 2008;18:263-9
  10. Cho WB, Oh SB, Moon JW, Kim HC. Panretinal photocoagulation combined with intravitreal bevacizumab in high-risk proliferative diabetic retinopathy. Retina. 2009 Apr;29(4):516-22.
  11. Rizzo S, Genovesi-Ebert F, Di Bartolo E, et al. Injection of intravitreal bevacizumab (Avastin) as a preoperative adjunct before vitrectomy surgery in the treatment of severe proliferative diabetic retinopathy (PDR). Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008;246(6):837–842.
  12. Ishikawa K, Honda S, Tsukahara Y, Negi A. Preferable use of intravitreal bevacizumab as a pretreatment of vitrectomy for severe proliferative diabetic retinopathy. Eye. 2007. Sep 21. (in press).
  13. Yang CM, Yeh PT, Yang CH, and Chen MS. Bevacizumab pretreatment and long-acting gas infusion on vitreous clear-up after diabetic vitrectomy. Am J Ophthalmol. 2008;146:211–217.
  14. Tonello M, Costa RA, Almeida FPP, et al. Panretinal photocoagulation versus PRP plus intravitreal bevacizumab for high risk proliferative diabetic retinopathy (IBeHi study). Acta Ophthalmol. 2008;86(4):385–389.
  15. Mason JO, Yunker JJ, Vail R, McGwin G, Jr. Intravitreal bevacizumab (Avastin) prevention of panretinal photocoagulation induced complications in patients with severe proliferative diabetic retinopathy. Retina. 2008;28:1319–1324.
  16. Spaide RF, Fisher YL. Intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment of proliferative diabetic retinopathy complicated by vitreous hemorrhage. Retina. 2006;26(3):275–278.
  17. Krzystolik MG, Filippopoulos T, Ducharme JF, Loewenstein JI. Pegaptanib as an adjunctive treatment for complicated neovascular diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol 2006; 124: 920-1.
  18. Mason JO 3rd, Nixon PA, White MF. Intravitreal injection of bevacizumab (Avastin) as adjunctive treatment of proliferative diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 2006; 142: 685-8.
  19. Wu L, Martinez-Castellanos MA, Quiroz-Mercado H, et al. Twelve-month safety of intravitreal injections of bevacizumab (Avastin): results of the Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES). Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008; 246: 81-7.
  20. Arevalo JF, Maia M, Flynn HW Jr, et al. Tractional retinal detachment following intravitreal bevacizumab (Avastin) in patients with severe proliferative diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol 2008;92:213-6
  21. Chen E, Park CH. Use of intravitreal bevacizumab as a preoperative adjunct for tractional retinal detachment repair in severe proliferative diabetic retinopathy. Retina 2006; 26: 699-700.
  22. Yeoh J, Williams C, Allen P, Buttery R, Chiu D, Clark B, Essex R, McCombe M, Qureshi S, Campbell WG. Avastin as an adjunct to vitrectomy in the management of severe proliferative diabetic retinopathy: a prospective case series. Clin Experiment Ophthalmol. 2008 Jul;36(5):449-54.
  23. Erdinç TG, Özdek Ş, Gürelik G, Hasanreisoğlu B. Vitreus hemorajisi tedavisinde pars plana vitrektomi ve peroperatif intravitreal bevasizumab enjeksiyonu. 43. Ulusal oftalmoloji kongresi, Antalya, 2009.
  24. Kurtulmuşoğlu MÖ, Özdek Ş, Gürelik G, Hasanreisoğlu B. Ciddi proliferatif diabetik retinopati olgularında vitrektomi öncesi intravitreal bevacizumab enjeksiyonu. 41. Ulusal oftalmoloji kongresi, Antalya, 2007.
  25. Fernandez-Vigo J, Castro J, Macarro A. Diabetic iris neovascularization. Natural history and treatment. Acta Ophthalmol Scand 1997; 75: 89-93.
  26. Avery RL. Regression of retinal and iris neovascularization after intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment. Retina 2006; 26: 352-4.
  27. Silva Paula J, Jorge R, Alves Costa R, et al. Short-term results of intravitreal bevacizumab (Avastin) on anterior segment neovascularization in neovascular glaucoma. Acta Ophthalmol Scand 2006; 84: 556-7.
  28. Grisanti S, Biester S, Peters S, et al. Intracameral bevacizumab for iris rubeosis. Am J Ophthalmol 2006; 142: 158-60.
  29. Oshima Y, Sakaguchi H, Gomi F, Tano Y. Regression of iris neovascularization after intravitreal injection of bevacizumab in patients with proliferative diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 2006; 142: 155-8.
  30. Jiang Y, Liang X, Li X, Tao Y, Wang K. Analysis of the clinical efficacy of intravitreal bevacizumab in the treatment of iris neovascularization caused by proliferative diabetic retinopathy. Acta Ophthalmol. 2008 Sep 18.
  31. Wasik A, Song HF, Grimes A, Engelke C, Thomas A. Bevacizumab in conjunction with panretinal photocoagulation for neovascular glaucoma. Optometry. 2009 May;80(5):243-8.
  32. Jue A. Angiogenesis: Trabeculectomy and Bevacizumab. Seminars in Ophthalmology, 24, 122–125, 2009.
  33. Ozdek S, Bahçeci UA, Gürelik G, Hasanreisoğlu B. Posterior subtenon and intraviteral triamcinolone acetonide for diabetic macular edema. J Diabetes Complications. 2006; 20:246-251.
  34. Jonas JB, Kamppeter BA, Harder B, Vossmerbaeumer U, Sauder G, Spandau UH. Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic macular edema: a prospective, randomized study. J Ocul Pharmacol Ther. 2006 Jun;22(3):200-7.
  35. Jonas JB, Degenring RF, Kreissig I, Akkoyun I, Kamppeter BA. Intraocular pressure elevation after intravitreal triamcinolone acetonide injection. Ophthalmology. 2005 Apr;112(4):593-8.
  36. Cunningham ET Jr, Adamis AP, Altaweel M, Aiello LP, Bressler NM, D’Amico DJ, Goldbaum M, Guyer DR, Katz B, Patel M, Schwartz SD; Macugen Diabetic Retinopathy Study Group. A phase II randomized double-masked trial of pegaptanib, an anti-vascular endothelial growth factor aptamer, for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2005 Oct;112(10):1747-57.
  37. Giuliari GP, Guel DA, Gonzalez VH. Pegaptanib sodium for the treatment of proliferative diabetic retinopathy and diabetic macular edema. Curr Diabetes Rev. 2009 Feb;5(1):33-8.
  38. Chun DW, Heier JS, Topping TM, et al. A pilot study of multiple intravitreal injections of ranibizumab in patients with centerinvolving clinically significant diabetic macular edema. Ophthalmology, 2006;113(10):1706–1712.
  39. Nguyen QD, Tatlipinar S, Shah SM, et al. Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2006;142:961-9.
  40. Websitesi:http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00284050?term=ranibizumab+resolve&rank;1
  41. Websitesi:http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00687804?term=RESTORE%2C+LUCENTIS&rank=2
  42. Ahmadieh H, Ramezani A, Shoeibi N, et al. Intravitreal bevacizumab with or without triamcinolone for refractory diabetic macular edema; a placebo-controlled, randomized clinical trial. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008;246:483-9
  43. Scott IU, Edwards AR, etal. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, A phase II randomized clinical trial of intravitreal bevacizumab for diabetic macular edema. Ophthalmology 2007;114:186-7
  44. Soheilian M, Ramezani A, Bijanzadeh B, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) injection alone or combined with triamcinolone versus macular photocoagulation as primary treatment of diabetic macular edema. Retina 2007;27:1187-95
  45. Lam DSC, Lai TYY, Lee VYW, et al. Efficacy of 1.25 mg versus 2.5 mg intravitreal bevacizumab for diabetic macular edema: six-month results of a randomized clinical trial. Retina 2009;29:292-9
  46. Paccola L, Costa RA, Folgosa MS, et al. Intravitreal triamcinolone versus bevacizumab for treatment of refractory diabetic macular oedema (IBEME study). Br J Ophthalmol 2008;92:76-80
  47. Shimura M, Nakazawa T, Yasuda K, et al. Comparative therapy evaluation of intravitreal bevacizumab and triamcinolone acetonide on persistent diffuse diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2008;145:854-61
  48. Haritoglou C, Kook D, Neubauer A, Wolf A, Priglinger S, Strauss R, Gandorfer A, Ulbig M, Kampik A. Intravitreal bevacizumab (Avastin) therapy for persistent diffuse diabetic macular edema. Retina. 2006 Nov-Dec;26(9):999-1005
  49. Fraser-Bell S, Kaines A, Hykin PG. Update on treatments for diabetic macular edema. Curr Opin Ophthalmol. 2008 May;19(3):185-9.
  50. Aiello LP, Brucker AJ, Chang S, et al. Evolving guidelines for intravitreous injections. Retina 2004;24 (5 Suppl):S3-19
  51. Fung AE, Rosenfeld PJ, Reichel E. The international intravitreal bevacizumab safety survey: using the internet to assess drug safety worldwide. Br J Ophthalmol 2006;90:1344-9
  52. Aflibercept: AVE 0005, AVE 005, AVE0005, VEGF Trap – Regeneron, VEGF Trap (R1R2), VEGF Trap-Eye. Drugs R D 2008;9:261-9
  53. Do DV, Nguyen QD, Browning DJ, et al. An exploratory study of the safety, tolerability and biological effect of a single intravitreal administration of vascular endothelial growth factor trap-eye in patients with diabetic macular oedema. Br J Ophthalmol 2009;93:144-9
  54. A PhaseI clinical trial of VEGF Trap-Eye in patients with diabetic macular edema.
  55. Dejneka NS, Kuroki AM, Fosnot J, et al. Systemic rapamycin inhibits retinal and choroidal neovascularization in mice. Mol Vis 2004;10:964-72
  56. Dejneka NS, Wan S, Bond OS, et al. Ocular biodistribution of bevasiranib following a single intravitreal injection to rabbit eyes. Mol Vis 2008;14:997-1005.